Lo Schwannoma (Neurinoma) è un tumore benigno dei nervi costituito dalla proliferazione di cellule di Schwann ben differenziate. Questa neoplasia si manifesta secondo tre varianti istomorfologiche così indicate:

1 Schwannoma convenzionale

Lo Schwannoma convenzionale si appalesa a livello anatomo-clinico come una neoformazione che si manifesta secondo le seguenti tre varianti: Schwannoma  unico, plessiforme o a focolai neoplastici multipli.

1/A Schwannoma unico
Nei casi in cui la neoplasia è unica, essa evidenzia una forma fusata o globoide, delimitata da una capsula e pertanto ben distinta dalle strutture anatomiche circostanti; le sue dimensioni sono variabili e se esse sono minime il suo reperimento può essere casuale.
Lo Schwannoma si accresce in modo espansivo, pertanto può esercitare, nel tempo compressione meccanica su strutture e organi circostanti.
Al taglio, le superfici di sezione sono omogenee, uniformi, compatte e hanno colore grigio-chiaro.
L’esame macroscopico di schwannomi di antica data segnala un quadro diverso dal precedente per la presenza di escavazioni, di microcisti, per una consistenza disomogenea, , per la esistenza di focolai emoraggici di epoche diverse e per la presenza di  depositi di lipidi, o per processi degenerativi mixoidei.

1/B Schwannoma plessiforme
Lo schwannoma plessiforme è plurilobulato e i singoli lobuli sono tenuti tra loro coesi mediante tralci fibrosi che hanno le funzioni di unirli e di sepimentarli. Ciascun lobulo è una unità anatomo-clinica indipendente, è delimitato da una capsula e nell’insieme presenta i caratteri macroscopici rilevati a livello degli schwannomi unici.

1/C Schwannoma  multiplo
Lo schwannoma multiplo si propone a livello macroscopico come formazioni plurime, delle quali ciascuna ripete i caratteri dello schwannoma unico.

1/D Reperto microscopico dello Schwannoma convenzionale
Al microscopio luce le tre varianti macroscopiche dello schwannoma evidenziano la medesima micro-architettura, fornendo così la prova della unicità della struttura pur nella variabilità del reperto macroscopico.
L’esame istopatologico consente di distinguere gli schwannomi convenzionali in due istotipi:
Schwannoma tipo A di Antoni
Schwannoma tipo B di Antoni

  Schwannoma tipo A di Antoni

Questo istotipo è costituito da una popolazione cellulare monomorfa, iperdensa e organizzata spazialmente in modo compatto con cellule disposte a mutuo contatto, formando così fascicoli di varia lunghezza e spessore; questi si dispongono e si orientano in vario modo e spesso disegnano immagini a vortice, a palizzata.

fig.1 fig.2

fig.3 fig.4
Le cellule esprimono un profilo fusato, bipolare, hanno una esigua quota di citoplasma, sostanzialmente eosinofilo e hanno margini sfumati; esse sono fornite di nucleo normocromatinico, oblungo, situato nella zona centrale della cellula e apparentemente privo di nucleolo.

fig.5 fig.6
La quota stromale appare bi-fasica poiché è formata da travate collagene e da fibrille argirofile, pre-collagene; infatti negli schwannomi si repertano travate di fibre collagene che sepimentano la popolazione cellulare in aree di grandezza variabile e nel contesto di ciascuna di queste aree è organizzata una rete di fibrille argirofile, a maglie strette che contiene  i singoli elementi cellulari.

fig.7 fig.8

fig.9 fig.10

fig.11 fig.12
La componente vascolare è ben distribuita, anche se in alcuni campi microscopici si raccolgono quasi a mutuo contatto diversi  vasi di calibro diverso, dando immagini di pseudo-angiomi.

Schwannoma convenzionale tipo B di Antoni

Questo istotipo è formato da quote ridotte di cellule per unità di superficie.
Questi elementi hanno dimensioni inferiori rispetto alle cellule degli schwannomi di tipo A sec. Antoni. Essi rivelano una condizione di pleomorfismo avendo acquisito forme ovoidale, fusata, irregolare, bizzarra e i nuclei sono ipercromatinici e spesso mostrano immagini di pseudo-inclusione.

fig.13 fig.14

fig.15 fig.16

fig.17
La disposizione spaziale di questa popolazione cellulare è caotica, casuale, poiché è priva di alcun disegno organizzativo. A questo disordine delle cellule segue un eguale disordine delle fibrille stromali essendo caratterizzate da una variabilità espressa da zona a zona, nell’ambito dello stesso caso in rapporto alla distribuzione della popolazione cellulare.

fig.18 fig.19
Il quadro istopatologico d’insieme non sempre è così scandito, poiché è complicato dalla presenza di escavazioni,di  micropseudocisti,di focolai infiammatori peri-vascolari,di aggregati di macrofagi carichi di lipidi,di  processi di degenerazione mucoide, della disposizione pseudo-angiomatosa dei vasi.
1/E Schwannoma convenzionali “deviati”

In letteratura sono stati segnalati aspetti morfologici “deviati” rispetto ai caratteri abituali dello schwannoma convenzionale. Questi tumori sono stati identificati ed indicati con i seguenti termini:

Lo schwannoma simil-epitelioideo è formato da una popolazione cellulare ovoidale-cuboidale disposta a formare sottili filiere, cordoni oppure disporsi singolarmente nello stroma.

fig.20

Questa immagine simil-epitelioidea risulta ingannevole poiché, mediante l’immunoistochimica si evidenzia una diffusa immunoespressività per la proteina S-100 e una netta negatività per le cito-cheratine.
Lo schwannoma simil-ghiandolare si diagnostica per la presenza plurifocale di abbozzi di strutture tubulari, simil-adenomatose. Le tecniche di immunoistochimica svelano la natura di neurinoma di questi elementi, poiché sono caratterizzati da una netta espressività per la proteina S-100.
Lo schwannoma misto (tipo A-B di Antoni) viene identificato per la presenza, nello stesso caso, di aree caratteristiche del tipo A e di aree riconoscibili come tipo B. Questo reperto avvalora l’ipotesi secondo la quale i caratteri morfologici del tipo B sono una espressione regressivo-degenerativa del neuroma convenzionale di tipo A.

fig.21 fig.22

fig.23 fig.24
1/F Schwannoma convenzionale con processi regressivi

Gli schwannomi possono subire complessi processi regressivi ed involutivi che riguardano le cellule neoplastiche, lo stroma ed i vasi.
Infatti, le cellule sono rigonfie, o appaiono vacuolizzate fino alla lisi del citoplasma, possono essere sede di processi di metaplasia mucinosa, si destrutturano perché la coesione intercellulare disponendosi così spazialmente in modo casuale, i loro nuclei sono coartati, deformati, irregolari, ipercromatinici.

fig.25 fig.26

fig.27
Lo stroma può subire un rimaneggiamento sia in senso quantitativo sia in senso strutturale; di conseguenza si hanno processi estesi e plurimi di fibrosi e contestualmente la trasformazione della rete fibrillare argirofila in fasci addensati di fibrille collagene.

fig.28 fig.29
Frequentemente questo processo di fibrosi, con sconvolgimento dei rapporti stroma/cellule, si modifica per la deposizione. tra le fibre. di materiale ialino.
Questo materiale non impregna soltanto le fibre stromali, ma permea le pareti dei vasi ispessendole, irrigidendole e provocando una riduzione del loro lume.

fig.30 fig.31
Ulteriori rimaneggiamenti del quadro istopatologico si possono realizzare in conseguenza di infiltrati flogistici linfomonocitari e per la presenza di insule tissutali occupate da macrofagi con citoplasma carico di lipidi.
Questi infiltrati flogistici, in alcuni casi, possono essere molto estesi e densi (disponendosi in sede perivascolare e diffondendo negli spazi interstiziali del tumore), provocano processi degenerativi  e  necrotici  delle cellule.

fig.32 fig.33

fig.34
Nelle forme estreme si ha una destrutturazione della neoplasia per flogosi, necrosi, fibrosi e grave edema interstiziale.

fig.35 fig.36

1/G Trasformazione in senso maligno di uno schwannoma convenzionale A e B di Antoni

Gli schwannomi convenzionali sono tumori benigni,  di  lenta crescita , di tipo espansivo; molto raramente possono acquisire modificazioni citologiche e strutturali in senso maligno e di conseguenza infiltrano le strutture circostanti.
Questa variante maligna deve essere distinta dal tumore MPNST che, come è noto, ha origine dai neurofibromi.
Lo schwannoma convenzionale maligno è costituito da una popolazione cellulare di piccola taglia, scarsamente differenziata e in attività proliferativa; le singole cellule hanno nuclei irregolari, atipici, nucleolati e nell’insieme acquisiscono un aspetto sarcomatoide o angiosarcomatoide, o ancora mostrano caratteri che ricordano i tumori neuro-epiteliali. Queste atipie gravi di           citomorfologia si accompagnano, di conseguenza, a una perdita dei caratteri immunoespressivi        specifici delle cellule neurinomatose e quindi perdita della positività per la proteina S-100.

1/H Profilo immunoistochimico degli schwannomi convenzionali tipi A e B di Antoni

Le indagini di immunoistochimica possono essere utilizzate sia per la identificazione circa la natura della popolazione cellulare della quale è composto il tumore sia per descrivere e rilevare le componenti vasculo-stromali che fanno da supporto alla neoplasia. Inoltre questa metodologia può essere d’ausilio per documentare, attraverso la delicata e specifica espressività immunologica, eventuali processi degenerativi delle cito-strutture neoplastiche.
Le cellule degli schwannomi hanno una immunoespressività diffusa, specifica e forte per la proteina S-100.

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fig.39 fig.40
Questo indice può ridursi o rivelarsi discontinuo e zonale nei casi di schwannomi con processi regressivi o necrotici e nei casi di schwannoma maligno in proporzione al grado di differenziazione delle cellule.

fig.41 fig.42

fig.43 fig.44

fig.45 fig.46
Nei casi di schwannomi maligni i suddetti dati possono essere incrociati con quelli ricavati dai livelli di immuno espressività per il MIB-1 al fine di accertare il grado di attività proliferativa del tumore.
Per uno studio dettagliato degli schwannomi convenzionali è utile effettuare riccerche di immunoistochimica per lo stroma mediante la espressività della fibronectina (FN) e per i vasi mediante la espressività della CD34.

fig.47

1/L Caratteri ultrastutturali degli schwannomi convenzionali tipo A e B di Antoni

L’esame ultrastrutturale degli schwannomi convenzionali mette in evidenza un corpo cellulare e prolungamenti citoplasmatici che da esso si dipartono.
Il corpo cellulare è formato da un citoplasma e da un nucleo, posizionato al centro; il citoplasma è fornito di mitocondri, di lisosomi, di ergastoplasma rugoso e di sottili fascicoli di fibrille.

fig.48 fig.49
Il nucleo è vescicoloso, è frequentemente ripiegato a uncino e presenta spesso immagini di pseudo inclusioni per invaginazione di questi e penetrazione in tali spazi  di frammenti di citoplasma.

fig.50 fig.51
I prolungamenti citoplasmatici, come proiezioni provenienti dal corpo cellulare, sono lunghi, sottili, flessuosi e spesso si intersecano o aderiscono tra loro; essi sono privi di organuli, sono delimitati dalla membrana cellulare e le loro superfici esterne sono ricoperte da una membrana a monostrato.

fig.52 fig.53

fig.54 fig.55
E’ stato osservato che le cellule degli schwannomi di tipo B di Antoni contengono un numero maggiore di lisosomi e spesso si rinvengono anche sub-strutture riferibili a “figure mieliniche”.

2 Schwannoma cellulare

All’esame macroscopico lo schwannoma cellulare ha una forma globoide, è delimitato da una capsula, è ben circoscritto rispetto alle strutture circostanti : ha una consistenza parenchimatosa, al taglio, le superfici di sezione appaiono compatte, uniformi e mostrano un colore grigio chiaro con sfumature verso il giallo.
Al microscopio luce, si evidenzia una popolazione cellulare iperdensa, omogenea, coesa, compatta; i singoli elementi hanno forma fusata, bipolare e nell’insieme estrinsecano i caratteri morfologici delle cellule di Schwann. Questo reperto morfologico è corroborato dalla diffusa e netta immunoespressività per la proteina S-100 e per gli specifici caratteri ultrastrutturali delle cellule. Questo monomorfismo cellulare può essere interrotto in alcuni campi microscopici dalla esistenza di focolai di elementi linfo-monocitari e/o da gruppi di macrofagi carichi di lipidi.

3 Schwannoma melanotico

All’esame microscopico lo schwannoma melanotico ha una forma irregolarmente globoide, è delimitato da una capsula fibrosa e ha un colore variabile da blu scuro al nero.
Al microscopio luce si rileva che la popolazione cellulare è riunita in filiere retiformi o in travate di diverso spessore; le cellule sono tra loro a mutuo contatto, hanno forma rotondeggiante od ovoidale e mostrano un citoplasma ricolmo di pigmento melaninico.
In molti campi microscopici è possibile repertare anche la presenza di macrofagi con citoplasma carico di pigmento melaninico. Questa neoplasia è abitualmente benigna e si accresce in modo espansivo, tuttavia essa può subire una devianza in senso maligno; d’altra parte essa è molto spesso parte integrante della complessa sindrome di Carney, caratterizzata da manifestazioni neoplastiche multiple (nevi blu della cute, cute lentiginosa, mixomi, malattia di Cushing, adenoma dell’ipofisi, etc.).

NEUROFIBROMA
Il neurofibroma è un tumore benigno costituito da un insieme di cellule eterogene quali le cellule di Schwann, fibroblasti, cellule simil-perineuriali e isolate fibre nervose.
Secondo una classificazione anato-clinica i neurofibromi sono distinti in:

In questa sede l’attenzione è rivolta alla varietà di neurofibroma solitario intra-neurale.
All’esame macroscopico esso ha una forma ben circoscritta e un colore grigio-chiaro; al taglio le superfici di sezione sono compatte, uniformi di colore grigio.
Al microscopio si rileva la presenza di una popolazione cellulare ipodensa, la quale è distribuita in modo irregolare e casuale.
A un esame analitico e dettagliato si rileva un polimorfismo cellulare per la coesistenza di cellule di Schwann, di fibroblasti, di cellule perineuriali, tutte immerse in uno stroma fibrillare collagene e/o mucinoso. Molto frequentemente questa eterogenea popolazione cellulare è particolarmente ricca di cellule di Schwann.

fig.56 fig.57

fig.58 fig.59
Sono presenti anche infiltrati flogistici linfo-monocitari e aggregati di macrofagi carichi di lipidi. In tale contesto possono essere evidenziate anche isolate fibre nervose ben differenziate, mieliniche e amieliniche.
L’esame microscopico dei neurofibromi permette di annotare nell’ambito di una unitarietà di base, una varietà di istotipi; sono riportati in letteratura, tra l’altro, neurofibromi inglobanti corpi di Messner o del Pacini, neurofibromi ad alta densità cellulare, neurofibroma inglobante formazioni di cellule di Schwann, neurofibromi con differenziazione simil epiteliale e simil ghiandolare, neurofibromi pigmentati da accumulo di melanina, neurofibroma dendritico con pseudorosette.
Le indagini immunoistochimiche evidenziano immunoespressività plurivalenti per la Vimentina, per la Fibronectina, per la proteina S-100 e per la Leu-7.
Lo studio al microscopio elettronico sottolinea la coesistenza nel contesto dello stesso campo di cellule istogeneticamente diverse. Si rileva frequentemente che la quota di cellule di Schwann si raccoglie attorno agli assoni dei nervi.

PERINEURIOMA

Questo tumore è composto dalle cellule perineuriali, elementi intrinseci delle guaine dei nervi periferici. La peculiare istogenesi di questo tumore richiede, per una diagnosi istopatologica di certezza, accanto alle metodiche istomorfologiche abituali, anche indagini di immunoistochimica e di microscopia elettronica.
Infatti, attraverso le prime è possibile dimostrare che questa neoplasia è priva di espressività immunologica per le proteine S-100 (Schwannomi), invece è fortemente immunoespressa per l’EMA.
Le osservazioni al microscopio elettronico evidenziano una morfologia ultrastrutturale delle cellule riferibile agli elementi del perineurio.
Questo tumore può localizzarsi a livello della cute, del sottocutaneo, nei tessuti molli e a carico dei nervi periferici.
Nei casi in cui sono interessati i nervi periferici, si rileva al microscopio luce una disposizione a strati concentrici delle cellule perineuriali in attività proliferativa attorno alle singole fibre nervose.

MIXOMA DEI NERVI

Il mixoma dei nervi periferici è un tumore benigno derivante dalle cellule di Schwann. All’esame macroscopico esso appare ben circoscritto, ha forma multilobulare, ha una consistenza molle e un colore grigio chiaro. Al taglio le superfici di sezione si presentano compatte, sono solcate da tralci fibrosi, hanno colore grigio-chiaro, traslucido. Al microscopio luce, la neoplasia ha una bassa densità cellulare ed appare in prevalenza occupata da materiale mucinoso. La quota cellulare dominante è rappresentata da elementi stellati con citoplasma eosinofilo e con sottili prolungamenti citoplasmatici; in associazione a questa, si reperta una quota ridotta di cellule fusate, bipolari di Schwann.

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fig.62
Questi aggregati cellulari sono sepimentati da tralci di stroma fibro-vascolare.
Le metodiche di immunoespressività per la proteina S-100 e quelle di microscopia elettronica documentano la esistenza di prolungamenti citoplasmatici con interdigitazioni, giunzioni desmosomiali, con superfici demarcate da una lamina esterna. I dati immunoistochimici ed ultrastrutturali confermano la natura neurinomatosa del tumore; essi sono necessari per risolvere interrogativi di diagnosi differenziale tra un mixoma dei nervi e uno schwannoma con degenerazione mucoide.